Як ретинол та інші ретиноїди впливають на шкіру

Вітамін А – це перший вітамін, який схвалений FDA, як засіб проти зморщок, що дійсно має суттєвий вплив на зовнішній вигляд шкіри, та відомий завдяки своєму антивіковому ефекту.

Але, у вік маркетингу, з ростом популярності продукту на ринку, збільшується кількість недостовірної інформації, яку часто придумують працівники цієї сфери, для популяризації та викривлення реальних властивостей інгредієнтів.

Ми схильні до популяризації наукового підходу та доказової медицини, косметології, тому розповідатимемо лише про ті речі, які мають наукове підґрунтя та серйозну базу досліджень.

Вітамін А та все, що про нього відомо науці

Вітамін А входить до групи жиророзчинних речовин, та відноситься до категорії ретиноїдів. Окрім ретинолу, в групі також є структурно споріднені речовини, з біологічними властивостями ретинолу. Вітамін А та його похідні, вважаються одними з найбільш ефективних речовин, які уповільнюють процеси старіння.

Основні властивості ретиноїдів у косметології:

• регулюють клітинний апоптоз; 
• сприяють диференціюванню і проліферації клітин (кератиноцитів);
• посилюють захисну функцію епідермісу;
• знижують трансепідермальну втрату води; 
• захищають колагенові волокна від руйнування, завдяки інгібуванню активності металопротеїназ. 

Активність ретиноїдів зумовлена високим ступенем спорідненості з ядерними рецепторами: RAR-рецепторам ретиноїдної кислоти, та RXR-рецепторам ретиноїдів Х. 

За даними IUPAC та IUBMB, ретиноїди це сполуки, що містять 4 ізопренові одиниці, зі структурою голова до хвоста [1]. Ретинол, ретиноєвий альдегід і ретиноєва кислота, відносяться до неароматичного фрагменту β-іону в їхній молекулі. Термін “ретиноїд” вважається синтетичним і природним аналогом вітаміну А. Ретиноїди – це клас сполук, отриманих з вітаміну А, або тих, що демонструють структурну і/чи функціональну схожість з ним.

Іншими словами, це молекули, які можуть зв’язуватися та активувати відповідні ядерні рецептори та індукувати транскрипцію відповідних генів, або безпосередньо, або після метаболічної трансформації [2].

Ретиноїди широко використовуються у косметиці, входять до складу потужних дерматологічних засобів, які застосовують під час лікування акне, псоріазу, а також інших захворювань шкіри.

Ретиноїди – це як природні сполуки, біологічно активні форми вітаміну А (ретинол, ретиналь і ретиноєва кислота), так і синтетичних аналогів ретинолу. Синтетичні аналоги мають бензольне кільце замість циклогексану (етретинат, ацитретин, тазаротен) [3]. 

Ретинол, ретиналь і ретиноєва кислота – у чому різниця? 

Це все біологічно активні форми вітаміну А (вони мають ті ж самі біологічні особливості). Їх застосовують у фармакотерапії акне, розацеа, псоріазу, запалень волосяних фолікулів з бактеріальною етіологією, піодермії, червоного вовчаку та іхтіозу.

Ретинол не має значного біологічного впливу на тканини, але стає активним після перетворення у більш активні метаболіти, найголовніший з яких – ретиноєва кислота, яка характеризується широким спектром дії.

• Ретиноєва кислота, як найбільш активна біологічна форма. 

Ретиноєва кислота (РА) впливає на проліферацію та диференціювання клітин шляхом регулювання відповідних генів. Ретиноїди беруть участь у різноманітних біологічних процесах: клітинний ріст, утворення клітинних зв’язків, ефекти імуномодуляції та мають протипухлинні функції. 

• Ретинол та його властивості.

Вітамін А та його похідні, зокрема ретинол, це речовини, які ефективно уповільнюють процеси старіння. Жиророзчинний ретинол проникає у роговий шар та, не дуже глибоко, в дерму. Коли ретинол досягає кератиноцита, він проникає до нього всередину, та зв’язується з відповідним рецептором.

Існує 4 групи рецепторів, які мають високий рівень спорідненості з ретинолом (CRBP) [4,5]. Ретинол стимулює клітинну активність кератиноцитів, фібробластів, меланоцитів та клітин Лангерганса.

Ретинол, під час взаємодії з рецепторами всередині кератиноцита, виконує такі функції:

• сприяє їхній проліферації, посилює захисну функцію епідермісу; 
• зменшує трансепідермальну втрату води; 
• захищає колаген від деградації;
• пригнічує активність металопротеїназ, які є причиною деградації позаклітинного матриксу.

Крім переліченого, ретинол також посилює процес ремоделювання ретикулярних волокон, і стимулює ангіогенез у сосочковому шарі дерми.

Варто зазначити, що крім користі, вітамін А та його похідні (+ їхня нестабільність) мають певні фактори подразнення, які обмежують їхнє застосування у косметичній і фармацевтичній продукції [6].

• Ретиноїди та їхні функції 

Ретиноїди, як сполуки, що слабо розчиняються у рідинах організму (ліпофільні сполуки), потребують комбінації зі спеціалізованими білками для їхнього транспортування. Наприклад, комплекс із транстиретином – преальбумін, який є ретинолзв’язувальним білком (вітамін А). 

Результати дослідження Hyung та інші, довели нові застосування RBP і ретиноїдів, як стабілізаторів транстиретину [7]. Це такі білки, як RBP і CRBP. 

Цитозольний ретинолозв’язувальний білок (CRBP), якій присутній у цитоплазмі, демонструє спорідненість з ретинолом, тоді як цитозольний білок, який зв’язує ретиноєву кислоту (CRABP), – споріднений з ретиноїдною кислотою.

Існує два підтипи обох груп рецепторів: CRBP I і ІІ, та CRABP I і II. Внутрішньоклітинна концентрація ретиноїдів залежить від їх зв’язування з клітинним CRABP І і ІІ. Дослідження показують, що CRABP ІІ (це основна форма, яка присутня в епідермісі), значно розповсюдженіша у шкірі, аніж CRABP I (модулює рівень ретиноєвої кислоти у різних тканинах) [8]. Ці білки активують відповідні ядерні рецептори, завдяки чому ретиноїди мають біологічний вплив на окремі тканини, органи та клітини.

Ретиноїдні ядерні рецептори (RNR, які представлені у вигляді рецептора стероїдного гормону щитоподібної залози). Ретиноїди активують рецептори у вигляді димерів, які, у першу чергу, зв’язуються з відповідним RARE елементом, тобто доменом відповіді ДНК. Експресія рецепторів не є регулярною, та описується тільки у деяких тканинах і органах, зокрема в епідермісі, дермі, сальних залозах та волосяних фолікулах, або в клітинах імунної системи.

Двоступінчасте окислення, яке відбувається у клітинах органу-мішені, призводить до перетворення ретинолу в його активну форму – ретиноєву кислоту. Після попадання у клітину, ретинолдегідрогеназа (RDH), або алкогольдегідрогеназа (ADH) каталізують окислення ретинолу до ретиналю.

Ця реакція може відбутися у зворотному напрямку, тим самим ферментом, тому що окислення ретинолу до ретиїнового альдегіду, являється оборотним процесом. Це вказує на наявність додаткового механізму, який регулює місцеву концентрацію ретинолу в тканинах [4].

В результаті, ретинол окислюється до ретиноїдної кислоти ретинальдегідрогеназою (RALDH), чи деякими ферментами сімейства CYP (належать до сімейства цитохромів Р450). В епідермісі ретиноїди можуть впливати на секрецію транскрипції та факторів росту. Вони відповідають за розростання живого шару епідермісу, посилення захисної функції епідермісу, та зменшення наднормової трансепідермальної втрати води (TEWL).

Крім того, ретиноїди захищають від деградації колагену, і пригнічують активність металопротеїназ, посилюють ангіогенез у сосочковому шарі дерми [9, 10]. Внутрішньоклітинне проникнення, це основний спосіб транспортування, під час якого молекули рухаються через міжклітинну матриксну структуру, що складається з керамідів, стеринів, фосфоліпідів і жирних кислот. Міжклітинний матрикс має пластичну структуру, ліпідний шар і гідрофільний шар, які розташовані почергово [8, 11].

Природні ретиноїди позитивно впливають на параметри шкіри. Вони характеризуються хорошим засвоєнням (жиророзчинні), що покращує функції шкіри. Ретиноїди підвищують вироблення епідермальних білків, та пришвидшують процес зроговіння, утворюючи більш розвинений шар кератину.

Ретинол проникає у базальний шар епідермісу (складається з живих, нуклеїнових клітин, які постійно продукують нові клітини), а також, у деякій мірі в дерму та, у невеликій кількості, у підшкірну клітковину.

Якщо використовувати ретинол місцево, відбувається взаємодія зі специфічними ядерними рецепторами. Ретинол утворює більш вільні зв’язки між клітинами епідермісу та полегшує кератоз. Крім того, він прискорює проліферацію базального шару клітин епідермісу і рогового шару. В кератиноцитах, важливішу роль відіграє фактор транскрипції проліферації АР-1, який є вразливим до впливу різних стимуляторів, факторів росту і цитокінів.

В обробленій ретинолом, зрілій шкірі людини, комплекс АР-1 складається з c-Jun/c-fos, а фактор транскрипції c-Jun – був збільшений [12]. Завдяки тому, що ретиноїди мають антикомедогенні властивості, вони регулюють процес оновлення всередині проток сальних залоз. І найголовніше, що ретиноїди знижують активність ферментів, які беруть участь у ліпогенезі, і блокують диференціювання і клітинний поділ себоцитів [12]. 

Ба більше, вони зменшують пігментацію, приблизно на 60%, і сприяють правильному розподілу меланіну в шкірі.

Під час місцевого застосування, ретиноїди також впливають на функцію меланоцитів, забезпечують регулярне розташування меланіну в епідермісі. Вони блокують транспортування меланіну до клітин епідермісу, та зменшують активність стимульованих меланоцитів.

З процесом пригнічення меланогенезу пов’язано збільшення синтезу та активності тирозинази, порушення на наступних етапах меланогенезу, чи зменшення кількості меланоцитів.

Ретиноїди проти старіння 

Ретиноїди достатньо відомі, як біологічно активні антивікові молекули. Ретинол стимулює фібробласти до синтезу колагенових волокон (активізує роботу фібробластів, збільшує їхню кількість), підвищує еластичність шкіри (видаляє дегенеровані волокна еластину), та сприяє ангіогенезу [13]. Деякі дослідження демонструють, що ретинол також підсилює вироблення еластинових волокон [14]. 

Крім того, ретинол інгібує матриксні металопротеїнази (ММР), та посилює синтез тканинних інгібіторів металопротеїназ (ТІМРs) [15].

Зміни у волокнах колагену та еластину пов’язані з фотостарінням. Це призводить до появи зморщок і втрати пружності, еластичності шкіри. Атрофія колагенових волокон зумовлена підвищеною експресією колагеназ (ММР-1), желатиназ (ММР-2) і стромелизина-1 [16], а також посиленою експресією еластази та ММР-9, що пов’язана з деградацією еластинових волокон.

Активація продукції фібробластів стимулюється через TGF-b/CTGF. Фактор росту сполучної тканини (CTGF), включно з імунофарбуванням TGF-b1, який є регулятором гомеостазу ЕСМ, збільшується ретинолом [17, 18].

Зменшуючи кількість шкірного сала, що виділяє шкіра, ретиноїди зменшують схильність до утворення вугрів [19]. Надмірна деградація рогового шару та кератоз волосяних фолікулів, насамперед, пов’язані з дефіцитом вітаміну А. Завдяки регуляції секреції у сальних протоках, ретиноїди відмінно протидіють утворенню комедонів.

Також, ретиноїди знижують активність ферментів, які беруть участь у процесі ліпогенезу. Навіть більше, вони блокують клітинний поділ себоцитів та їхню диференціацію [20]. Ретиноїди часто застосовують зовнішньо, під час лікування акне, псоріазу та надмірної сухості, кератозу шкіри, та захворювання волосся і нігтів [13,20].

Ретинол у космецевтиці

Ретинол частіше за все використовують під час космецевтичного лікування. Він дуже стабільний у рецептурах продуктів і добре сприймається організмом. Ретинол забезпечує значно кращі ефекти, аніж ретинова кислота, яку застосовують в еквівалентних дозах. 

Ретиноєва кислота, виявляється, приблизно у 20 разів потужніша, ніж ретинол. По-перше, ретинол перетворюється в ретинову кислоту через процес окислення. Ретинол має здатність зв’язуватися з рецепторами ретиноєвої кислоти. Процес починається, коли вільний ретинол поєднується зі специфічним цитоплазматичним білком, який зв’язує ретинол.

Отриманий комплекс стає субстратом для ретинолдегідрогенази – фермента, який каталізує перетворення ретинолу в ретинальдегід. 

Ретинальдегід окислюється до ретиноєвої кислоти за допомогою ретинальдегідоксидази [23]. Оптимальна концентрація для того, щоб збалансувати подразнення шкіри та ефективність, – не визначена. Концентрація ретинолу в косметичному продукті може складати від 0,0015% до 0,3% [24]. 

Зазвичай, ретинолові ефіри, такі як ретинолу ацетат і пальмітат використовують у космецевтиці. Вони мегастабільні, але спочатку потрібно перетворити їх у ретинол, через розщеплення ефірних зв’язків, а на наступному етапі – в ретиноєву кислоту. Це призводить до зниження ефективності розгладжування зморщок (значно менший рівень потовщення епідермісу), порівняно з ретинолом і ретиноєвою кислотою [26].

Існує велика кількість публікацій про ефективність різноманітних похідних вітаміну А, які застосовують під час лікування ювенільних прищів, вульгарних вугрів та інших видів акне, а також, під час лікування захворювань, пов’язаних з кератозом: іхтіоз і псоріаз [3]. Є відомості, що описують вплив препаратів на стан шкіри, які містять 0,3% ретинолу. 

Учені з центру Johnson & Johnson повідомили, що стабілізована форма ретинолу стимулювала синтез гіалуронової кислоти в шкірі, і впливала на експресію генів, які стимулюють синтез макромолекул [29].

Високоефективні продукти з ретинолом 

Ретинол у високих концентраціях необхідний тоді, коли шкіра зазнає серйозних пошкоджень, і її необхідно відновити у найбільш короткий термін. 

Пілінг Ligtening від іспанської компанії Innoaesthetics, містить активну форму ретинолу в кількості 5%. 

Ретинол у складі препарату стимулює процес оновлення епідермальних клітин і, водночас, підвищує вміст колагену. В комплексі, це сприяє відновленню пружності та еластичності шкіри, розгладженню зморщок. 

Цей пілінг рекомендований для догляду за віковою шкірою, оскільки сприяє уповільненню процесів старіння, знижує кількість зморщок, їхню глибину та усуває пігментні плями.

Важливо, що до складу препарату, також, входять молочна, саліцилова, коєва і фітинова кислоти, а також арбутин. А система транспортування Smart GPS – забезпечує доставлення інгредієнтів у ті шари шкіри, де вони потрібні найбільше.

Пілінг Лайтенінг стимулює вплив на фібробласти, нормалізує меланогенез: арбутин, молочна та коєва кислоти забезпечують ефект відбілювання шкіри.

Фітинова і молочна кислоти мають антиоксидантні властивості: захищають клітини від руйнівного впливу вільних радикалів. Клітини шкіри швидко поглинають фітинову кислоту, що призводить до прискорення метаболічних процесів, збільшенню продукції колагену та еластину. 

Такий пілінг рекомендовано проводити курсом, який складається з 3 процедур, з інтервалом у 2-3 тижні. Завдяки нормалізації пігментного обміну, препарат сприяє відбілюванню шкіри та ефективно впливає на пігментні плями меланінового походження. 

Пілінг демонструє відчутний візуальний ефект омолодження вже після першої процедури: шкіра оптимально зволожена, більш пружна і підтягнута, тон шкіри рівномірний. Процеси запалення зменшуються, стабілізується процес виділення шкірного сала. Ключовою перевагою пілінга Lightening є короткий період реабілітації, який не передбачає обмеження активності пацієнта.

Література

1. Nomenclature of retinoids. Recommendations 1981. EurJ Biochem 1982; 129: 1-5.
2. Vivat-Hannah V, Zusi FC. Retinoids as therapeutic agents: today and tomorrow. Mini Rev Med Chem 2005; 5: 755-60.
3. Khalil S, Bardawil T, Stephan C, et al. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat 2017; 28: 684-96.
4. Duester G. Retinoic acid synthesis and signalling during early organogenesis. Cell 2008; 134: 921-31.
5. Zizola CF, Frey SK, Jitngarmkusol S, et al. Cellular retinolbinding protein type I (CRBP-I) regulates adipogenesis. Mol Cell Biol 2010; 30: 3412-20.
6. Varani J, Warner RL, Gharaee-Kermani M, et al. Vitamin A antagonizes decreased cell growth and elevated collagendegrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin. J Invest Dermatol 2000; 114: 480-6.
7. Hyung SJ, Deroo S, Robinson CV. Retinol and retinol-binding protein stabilize transthyretin via formation of retinol transport complex. ACS Chem Biol 2010; 5: 1137-46.
8. Bojarowicz H, Płowiec A. Influence of vitamin A on skin condition. Probl Hig Epidemiol 2010; 91: 352-6.
9. Sorg O, Kuenzli S, Kaya G, et al. Proposed mechanisms of action for retinoid derivatives in the treatment of skin aging. J Cosmet Dermatol 2005; 4: 237-44.
10. Sorg O, Saurat JH. Topical retinoids in skin ageing: a focused update with reference to sun-induced epidermal vitamin A deficiency. Dermatology 2014; 228: 314-25.
11. Dong D, Ruuska SE, Levinthal DJ, Noy N. Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in regulating signalling by retinoic acid. J Biol Chem 1999; 274: 23695-8.
12. Shao Y, He T, Fisher GJ, et al. Molecular basis of retinol antiageing properties in naturally aged human skin in vivo. Int J Cosmet Sci 2017; 39: 56-65.
13. Geiger J, Hommel L, Harms M, Saurat JH. Oral 13- cis retinoic acid is superior to 9-cis retinoic acid in sebosuppression in human beings. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 513-5.
14. Rossetti D, Kielmanowicz MG, Vigodman S, et al. A novel anti-ageing mechanism for retinol: induction of dermal elastin synthesis and elastin fibre formation. Int J Cosmet Sci 2011; 33: 62-9.
15. Sorg O, Antille C, Kaya G, et al. Retinoids in cosmeceutical.Dermatol Ther 2006; 19: 289-96.
16. Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC, et al. Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. N Engl J Med 1997; 337: 1419-28.
17. Philips N, Auler S, Hugo R, Gonzalez S. Beneficial regulation of matrix metalloproteinases for skin health. Enzyme Res 2011; 8: 427285.
18. Quan T, Shao Y, He T, et al. Reduced expression of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) mediates collagen loss in chronologically aged human skin. J Invest Dermatol 2010; 130: 415-24.
19. Aldag C, Nogueira Teixeira D, Leventhal PS. Skin rejuvenation using cosmetic products containing growth factors, cytokines, and matrikines: a review of the literature. Clin Cosmet Investig Dermatol 2016; 9: 411-9.
20. Irby CE, Yentzer BA, Feldman SR. A review of ADP in the treatment of acne vulgaris. Drugs 2008; 43: 421-4.
21. Nyirady J, Lucas C, Yusuf M, et al. The stability of tretinoin gel microsphere 0.1%. Cutis 2002; 70: 295-8.
22. Ascenso A, Ribeiro H, Marques HC, et al. Is tretinoin still a key agent for photoaging management? Mini Rev Med Chem 2014; 14: 629-41.
23. Drealos ZD. Kosmeceutyki. Elesevier Urban & Partner, Wrocław 2011.
24. Scientific Committee of Consumer Safety – SCCS. Rousselle C. Opinion of the Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS) e Final version of the Opinion on Vitamin A (retinol, retinyl acetate and retinyl palmitate) in cosmetic products.Regul Toxicol Pharmacol 2017; 84: 102-4.
25. Creidi P, Humbert P. Clinical use of topical retinaldehyde on photoaged skin. Dermatology 1999; 199: 49-52.
26. O’Byrne SM, Blaner WS. Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology. J Lipid Res 2013; 54: 1731-43.
27. Rendon MI, Barkovic S. Clinical evaluation of a 4% hydroquinone + 1% retinol treatment regimen for improving melasma and photodamage in Fitzpatrick skin types III-VI. J Drugs Dermatol 2016; 15: 1435-41.
28. Hsieh PW, Hung CF, Lin CH, et al. Anti-melasma codrug of retinoic acid assists cutaneous absorption with attenuated skin irritation. Eur J Pharm Biopharm 2017; 14: 154-63.
29. Li WH, Wong HK, Serrano J, et al. Topical stabilized retinol treatment induces the expression of HAS genes and HA production in human skin in vitro and in vivo. Arch Dermatol Res 2017; 309: 275-83.