Как ретинол и другие ретиноиды воздействуют на кожу

Витамин А является первым витамином, одобренным FDA в качестве средства против морщин, которое изменяет внешний вид поверхности кожи и оказывает омолаживающее действие.

Но, чем более известен продукт на рынке, тем больше о нем информации в том числе и не правдивой, а надуманной маркетологами, для популяризации продукта и придания ему «магических свойств». Мы же будем отталкиваться от научных исследований, которые подтверждают его эффективность.

Витамин А и все, что о нем известно науке

Витамин А входит в группу жирорастворимых веществ и относится к категории ретиноидов.  Помимо ретинола, в эту группу входят структурно родственные вещества с биологическими свойствами ретинола.  Витамин А и его производные являются одними из самых эффективных веществ, замедляющих процессы старения.

Основные свойства ретиноидов в косметологии: 

• регулируют клеточный апоптоз;
• способствуют дифференциации и пролиферации клеток (кератиноцитов); усиливают защитную функцию эпидермиса; 
• снижают трансэпидермальную потерю воды;
• защищают коллаген от разрушения за счет ингибирования активности металлопротеиназ.   

Активность ретиноидов связана с высоким сродством к ядерным рецепторам: RAR – рецепторам ретиноидной кислоты и RXR – рецепторам ретиноидов X.

По данным IUPAC и IUBMB, ретиноиды представляют собой соединения, содержащие четыре изопреновые единицы со структурой, голова к хвосту [1]. Ретинол, ретиноевый альдегид и ретиноевая кислота относятся к ретиноидам с неароматическим фрагментом β-ионона в их молекуле. Термин «ретиноид» относится к синтетическим и природным аналогам витамина А. Ретиноиды представляют собой класс соединений, полученных из витамина А или демонстрирующих структурное и/или функциональное сходство с витамином А. 

Согласно последнему определению, ретиноиды представляют собой молекулы, которые могут связываться и активировать соответствующие ядерные рецепторы и индуцировать транскрипцию соответствующих генов либо непосредственно, либо после метаболической трансформации [2]. 

Ретиноиды широко применяются в косметике, являясь мощным дерматологическим средством, используемым при акне, псориазе, а также других кожных заболеваниях. 

Ретиноиды являются соединениями как природных, биологически активных форм витамина А (ретинол, ретиналь и ретиноевая кислота), так и синтетических аналогов ретинола. Синтетические аналоги имеют бензольное кольцо вместо циклогексана (этретинат, ацитретин, тазаротен) [3].

Ретинол, ретиналь и ретиноевая кислота – в чем разница?

Это все биологически активные формы витамина А (они имеют те же биологические особенности). Их применяют в фармакотерапии таких заболеваний, как акне и розацеа, псориаз, воспаление волосяных фолликулов с бактериальной этиологией, пиодермия, красная волчанка и ихтиоз. 

Ретинол не оказывает значительного биологического воздействия на ткани, но становится активным после превращения в более активные метаболиты, наиболее важным из которых является ретиноевая кислота, характеризующаяся своим многосторонним действием. 

• Ретиноевая кислота, как наиболее активная биологическая форма.

Ретиноевая кислота (РА) влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток путем регулирования соответствующих генов. Ретиноиды участвуют в различных биологических действиях, включая клеточный рост, клеточную сплоченность, иммуномодулирующие эффекты и противоопухолевые функции. 

• Ретинол и его свойства.

Витамин А и его производные, в частности ретинол, являются веществами, наиболее эффективно замедляющими процесс старения. Жирорастворимый ретинол проникает в роговой слой и слегка проникает в дерму. Когда ретинол достигает кератиноцита, он попадает внутрь его и связывается с соответствующим рецептором. 

Существует четыре группы рецепторов с высоким сродством к ретинолу (CRBP) [4, 5]. Ретинол стимулирует клеточную активность кератиноцитов, фибробластов, меланоцитов и клеток Лангерганса. 

Ретинол, взаимодействуя с рецепторами внутри кератиноцитов, выполняет такие функции:

• способствует их пролиферации, усиливает защитную функцию эпидермиса;
• уменьшает трансэпидермальную потерю воды; 
• защищает коллаген от деградации;
• подавляет активность металлопротеиназ, которые отвечают за деградацию внеклеточного матрикса. 

Кроме того, он усиливает ремоделирование ретикулярных волокон и стимулирует ангиогенез в сосочковом слое дермы. 

Раздражающие свойства витамина А и его производных, а также их нестабильность являются факторами, ограничивающими их применение в косметической и фармацевтической продукции [6].

• Ретиноиды и их функции.

Ретиноиды, как соединения, которые слабо растворимы в жидкостях организма (липофильные соединения), нуждаются в специализированных белках для их транспортировки (комплекс с Транстиретином – (преальбумин) является ретинолсвязывающим белком (витамин А). 

Результаты исследования Hyung и др. доказали новые применения RBP и ретиноидов в качестве стабилизаторов транстиретина [7]. Это белки, такие как RBP и CRBP. Цитозольный ретинол-связывающий белок (CRBP), который присутствует в цитоплазме, показывает сродство к ретинолу, в то время как цитозольный белок, связывающий ретиноевую кислоту (CRABP), имеет сродство к ретиноидовой кислоте. 

Существует два подтипа обеих групп рецепторов: CRBP I и II и CRABP I и II. Внутриклеточная концентрация ретиноидов зависит от их связывания с клеточными CRABP I и II. Исследования показывают, что CRABP II (это основная форма, присутствующая в эпидермисе) гораздо более распространен в коже, чем CRABP I (модулирует уровень ретиноевой кислоты в разных тканях) [8]. Эти белки активируют соответствующие ядерные рецепторы, благодаря чему ретиноиды оказывают свое биологическое действие на определенные ткани, органы и клетки.

Ретиноидные ядерные рецепторы (RNR, которые представляют собой рецептор стероидного гормона щитовидной железы). Ретиноиды активируют рецепторы в виде димеров, которые, в свою очередь, связываются с соответствующим RARE элементом, т.е. доменом ответа ДНК. Экспрессия рецепторов не является регулярной и описывается только в некоторых тканях и органах, включая эпидермис, дерму, сальные железы и волосяные фолликулы, или в клетках иммунной системы. 

Двухступенчатое окисление, происходящее в клетках органа-мишени, приводит к превращению ретинола в его активную форму – ретиноевую кислоту. После попадания в клетку ретинолдегидрогеназа (RDH) или алкогольдегидрогеназа (ADH) катализируют окисление ретинола до ретиналя. 

Эта реакция может быть обращена вспять тем же ферментом, потому что окисление ретинола до ретиноевого альдегида является обратимым процессом. Это указывает на наличие дополнительного механизма, регулирующего местную концентрацию ретинола в тканях [4]. 

Впоследствии ретинол окисляется до ретиноидовой кислоты ретинальдегиддегидрогеназой (RALDH) или некоторыми ферментами семейства CYP (принадлежащими к семейству цитохромов P450). В эпидермисе ретиноиды могут влиять на секрецию транскрипции и факторов роста. Они отвечают за разрастание живого слоя эпидермиса, усиление защитной функции эпидермиса и уменьшение чрезмерной трансэпидермальной потери воды (TEWL). 

Кроме того, ретиноиды защищают от деградации коллагена и подавляют активность металлопротеиназ, усиливают ангиогенез в сосочковом слое дермы [9, 10]. Внутриклеточное проникновение является основным способом транспорта, во время которого молекулы движутся через межклеточную цементную структуру, состоящую из керамидов, стеринов, фосфолипидов и жирных кислот. Межклеточный цемент имеет пластинчатую структуру, липидный слой и гидрофильный слой расположены поочередно [8, 11].

Природные ретиноиды положительно влияют на параметры кожи. Они характеризуются хорошей всасываемостью (они жирорастворимы), что улучшает функцию кожи. Ретиноиды повышают выработку эпидермальных белков и ускоряют процесс ороговения, образуя более развитый слой кератина. 

Ретинол проникает в базальный слой эпидермиса (состоит из живых (нуклеированных) клеток, которые постоянно продуцируют новые клетки), а также в небольшой степени в дерму и незначительно в подкожную клетчатку. 

В случае применения ретинола местно, происходит взаимодействие со специфическими ядерными рецепторами. Ретинол делает связи между клетками эпидермиса более свободными и облегчает кератоз. Кроме того, он ускоряет пролиферацию базального слоя клеток эпидермиса и рогового слоя. В кератиноцитах большую роль играет фактор транскрипции ПРОЛИФЕРАЦИИ AP-1, подверженный воздействию различных стимуляторов, факторов роста и цитокинов. 

В обработанной ретинолом стареющей коже человека комплекс AP-1 состоит из c-Jun/c-fos, а фактор транскрипции c-Jun был увеличен [12]. Благодаря тому, что ретиноиды оказывают антикомедогенное действие, они регулируют процесс обновления внутри протоков сальных желез. Самое главное, что ретиноиды снижают активность ферментов, участвующих в липогенезе, и блокируют дифференцировку и клеточные деления себоцитов [12]. Более того, уменьшают пигментацию примерно на 60% и способствуют правильному распределению меланина в коже. 

Местно применяемые ретиноиды также влияют на функцию меланоцитов, обеспечивая регулярное расположение меланина в эпидермисе. Они блокируют транспорт меланина к клеткам эпидермиса и уменьшают активность стимулированных меланоцитов. 

С угнетением меланогенеза связано увеличение синтеза и активности тирозиназы, нарушения на последующих этапах меланогенеза или уменьшение количества меланоцитов.

Ретиноиды против старения

Ретиноиды также широко известны как биологически активные антивозрастные молекулы. Ретинол стимулирует фибробласты к синтезу коллагеновых волокон (стимулирует активность фибробластов и увеличивает их количество), повышает эластичность кожи (удаляет дегенерированные волокна эластина) и способствует ангиогенезу [13]. Некоторые исследования показывают, что ретинол также усиливает выработку эластиновых волокон [14]. 

Кроме того, ретинол ингибирует матриксные металлопротеиназы (MMP) и усиливает синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [15].

Изменения в волокнах коллагена и эластина связаны с фотостарением. Это приводит к появлению морщин и потере упругости и эластичности кожи. Атрофия коллагеновых волокон вызвана повышенной экспрессией коллагеназ (MMP-1), желатиназ (MMP-2) и стромелизина-1 [16], а также усиленной экспрессией эластазы и MMP-9, связанной с деградацией эластиновых волокон. 

Активация продукции фибробластов стимулируется через путь TGF-b/CTGF. Фактор роста соединительной ткани (CTGF), включая иммуноокрашивание TGF-b1, который является регулятором гомеостаза ECM, увеличивается ретинолом [17,18]. 

Уменьшая количество кожного сала, выделяемого кожей, ретиноиды уменьшают склонность к образованию угрей [19]. Чрезмерная деградация рогового слоя и кератоз волосяных фолликулов связаны с дефицитом витамина А. Регуляция секреции в протоках сальных желез заставляет ретиноиды оказывать антикомедогенное действие. 

Ретиноиды снижают активность ферментов, участвующих в липогенезе. Более того, они блокируют клеточное деление себоцитов и их дифференцировку [20]. Они широко применяются наружно при лечении акне, псориаза, чрезмерной сухости, кератоза кожи и заболеваний волос и ногтей [13, 20].

Ретинол в космецевтике

Ретинол чаще всего используется в космецевтическом лечении. Он очень стабилен в рецептурах продуктов и хорошо переносится.  Он обеспечивает лучшие эффекты, чем ретиноевая кислота, применяемая в эквивалентных дозах.  

Ретиноевая кислота оказывается примерно в 20 раз мощнее ретинола.  Во-первых, ретинол превращается в ретиноевую кислоту посредством окисления.  Ретинол обладает способностью связываться с   рецепторами   ретиноевой кислоты.  Процесс начинается, когда свободный ретинол соединяется со специфическим цитоплазматическим белком, который связывает ретинол. Полученный комплекс является субстратом для ретинолдегидрогеназы, фермента, который   катализирует превращение ретинола в ретинальдегид.

Ретинальдегид окисляется до ретиноевой кислоты ретинальдегидоксидазой [23]. Оптимальная концентрация, чтобы сбалансировать раздражение кожи с эффективностью, не определена. Концентрация ретинола в косметическом продукте составляет от 0,0015% до   0,3% [24].  

Ретиноловые эфиры, такие как ретинил ацетат и пальмитат, обычно используются в космецевтиках.  Они очень стабильны, но сначала их нужно преобразовать в ретинол путем расщепления эфирной связи, а на последующей стадии в   ретиноевую кислоту.  Это приводит   к    снижению эффективности против морщин (меньшее увеличение толщины эпидермиса) по сравнению с ретинолом и ретиноевой кислотой [26].  

Имеются многочисленные публикации об эффективности различных производных витамина А, применяемых при лечении ювенильных  прыщей, вульгарных угрей и других видов  акне, а также при лечении заболеваний, связанных с кератозом, так называемым ихтиозом и псориазом [3]. Имеются сообщения, описывающие влияние препаратов по уходу за кожей, содержащих 0,3%   ретинола на состояние кожи. 

Ученые из Центра исследований кожи Johnson & Johnson сообщили, что стабилизированная форма   ретинола стимулировала синтез гиалуроновой кислоты в коже и влияла на экспрессию  генов, стимулирующих синтез макромолекул [29].

Высокоэффективные продукты с ретинолом

Ретинол в высоких концентрациях необходим, когда кожа подвергается серьезному повреждению и необходимо быстро ее восстановить. Пилинг Lightening от компании Innoaesthetics (Испания) содержит активную форму ретинола 5%. 

Ретинол стимулирует процесс обновления эпидермальных клеток и в то же время вызывает повышение содержания коллагена. В комплексе это способствует восстановлению упругости и эластичности кожи, устранению морщин. 

Данный пилинг рекомендуется для ухода за зрелой кожей, так как способствует замедлению процессов старения, вызывает снижению количества морщин, их глубину и уменьшение пигментных пятен. Необходимо также отметить, что в состав препарата входят молочная, салициловая, койевая и фитиновая кислоты, а также арбутин. 

А система доставки Smart GPS обеспечивает доставку активных ингредиентов в нужные слои кожи. Данный пилинг оказывает стимулирующее воздействие на фибробласты, нормализует меланогенез, при этом арбутин, молочная и койевая кислоты обеспечивают отбеливающий эффект. Фитиновая и молочная кислота обладают антиоксидантными свойствами: они защищают клетки от разрушительного действия свободных радикалов. Быстрое усвоение фитиновой кислоты клетками кожи приводит к значительному усилению обмена веществ, увеличению продукции коллагена и эластина. 

Такой пилинг рекомендуется проводить курсом 3 процедуры с интервалом 2-3 недели. За счет нормализации пигментного обмена препарат способствует отбеливанию кожи и эффективно воздействует на пигментные пятна меланинового происхождения. 

Пилинг показывает видимый эффект омоложения уже после первой процедуры, кожа становится увлажненной, более упругой и подтянутой, тон кожи более равномерный. Воспалительные процессы уменьшаются, стабилизируется себовыделение. Особым преимуществом данного пилинга является короткий период реабилитации, не требующий прекращения активности.

Литература

1. Nomenclature of retinoids. Recommendations 1981. EurJ Biochem 1982; 129: 1-5.
2. Vivat-Hannah V, Zusi FC. Retinoids as therapeutic agents: today and tomorrow. Mini Rev Med Chem 2005; 5: 755-60.
3. Khalil S, Bardawil T, Stephan C, et al. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat 2017; 28: 684-96.
4. Duester G. Retinoic acid synthesis and signalling during early organogenesis. Cell 2008; 134: 921-31.
5. Zizola CF, Frey SK, Jitngarmkusol S, et al. Cellular retinolbinding protein type I (CRBP-I) regulates adipogenesis. Mol Cell Biol 2010; 30: 3412-20.
6. Varani J, Warner RL, Gharaee-Kermani M, et al. Vitamin A antagonizes decreased cell growth and elevated collagendegrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin. J Invest Dermatol 2000; 114: 480-6.
7. Hyung SJ, Deroo S, Robinson CV. Retinol and retinol-binding protein stabilize transthyretin via formation of retinol transport complex. ACS Chem Biol 2010; 5: 1137-46.
8. Bojarowicz H, Płowiec A. Influence of vitamin A on skin condition. Probl Hig Epidemiol 2010; 91: 352-6.
9. Sorg O, Kuenzli S, Kaya G, et al. Proposed mechanisms of action for retinoid derivatives in the treatment of skin aging. J Cosmet Dermatol 2005; 4: 237-44.
10. Sorg O, Saurat JH. Topical retinoids in skin aging: a focused update with reference to sun-induced epidermal vitamin A deficiency. Dermatology 2014; 228: 314-25.
11. Dong D, Ruuska SE, Levinthal DJ, Noy N. Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in regulating signalling by retinoic acid. J Biol Chem 1999; 274: 23695-8.
12. Shao Y, He T, Fisher GJ, et al. Molecular basis of retinol antiageing properties in naturally aged human skin in vivo. Int J Cosmet Sci 2017; 39: 56-65.
13. Geiger J, Hommel L, Harms M, Saurat JH. Oral 13- cis retinoic acid is superior to 9-cis retinoic acid in sebosuppression in human beings. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 513-5.
14. Rossetti D, Kielmanowicz MG, Vigodman S, et al. A novel anti-ageing mechanism for retinol: induction of dermal elastin synthesis and elastin fibre formation. Int J Cosmet Sci 2011; 33: 62-9.
15. Sorg O, Antille C, Kaya G, et al. Retinoids in cosmeceutical.Dermatol Ther 2006; 19: 289-96.
16. Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC, et al. Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. N Engl J Med 1997; 337: 1419-28.
17. Philips N, Auler S, Hugo R, Gonzalez S. Beneficial regulation of matrix metalloproteinases for skin health. Enzyme Res 2011; 8: 427285.
18. Quan T, Shao Y, He T, et al. Reduced expression of connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) mediates collagen loss in chronologically aged human skin. J Invest Dermatol 2010; 130: 415-24.
19. Aldag C, Nogueira Teixeira D, Leventhal PS. Skin rejuvenation using cosmetic products containing growth factors, cytokines, and matrikines: a review of the literature. Clin Cosmet Investig Dermatol 2016; 9: 411-9.
20. Irby CE, Yentzer BA, Feldman SR. A review of ADP in the treatment of acne vulgaris. Drugs 2008; 43: 421-4.
21. Nyirady J, Lucas C, Yusuf M, et al. The stability of tretinoin gel microsphere 0.1%. Cutis 2002; 70: 295-8.
22. Ascenso A, Ribeiro H, Marques HC, et al. Is tretinoin still a key agent for photoaging management? Mini Rev Med Chem 2014; 14: 629-41.
23. Drealos ZD. Kosmeceutyki. Elesevier Urban & Partner, Wrocław 2011.
24. Scientific Committee of Consumer Safety – SCCS. Rousselle C. Opinion of the Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS) e Final version of the Opinion on Vitamin A (retinol, retinyl acetate and retinyl palmitate) in cosmetic products.Regul Toxicol Pharmacol 2017; 84: 102-4.
25. Creidi P, Humbert P. Clinical use of topical retinaldehyde on photoaged skin. Dermatology 1999; 199: 49-52.
26. O’Byrne SM, Blaner WS. Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology. J Lipid Res 2013; 54: 1731-43.
27. Rendon MI, Barkovic S. Clinical evaluation of a 4% hydroquinone + 1% retinol treatment regimen for improving melasma and photodamage in Fitzpatrick skin types III-VI. J Drugs Dermatol 2016; 15: 1435-41.
28. Hsieh PW, Hung CF, Lin CH, et al. Anti-melasma codrug of retinoic acid assists cutaneous absorption with attenuated skin irritation. Eur J Pharm Biopharm 2017; 14: 154-63.
29. Li WH, Wong HK, Serrano J, et al. Topical stabilized retinol treatment induces the expression of HAS genes and HA production in human skin in vitro and in vivo. Arch Dermatol Res 2017; 309: 275-83.